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prefest AVVERTIMENTO Estrogeni e progestinici non devono essere utilizzati per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. (Vedere AVVERTENZE. Disturbi cardiovascolari.) Il Women & rsquo; (WHI) s Health Initiative studio riportato un aumento dei rischi di infarto miocardico, ictus, cancro al seno invasivo, embolia polmonare e trombosi venosa profonda nelle donne in post-menopausa (50 e 79 anni di età) durante 5 anni di trattamento con equini coniugati orale estrogeni (CE 0,625 mg) in combinazione con medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) rispetto al placebo (vedere Farmacologia Clinica. STUDI CLINICI). Il Women & rsquo; s Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, hanno registrato un incremento del rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne in post-menopausa di 65 anni di età o più anziani durante i 4 anni di trattamento con estrogeni coniugati orali più medrossiprogesterone acetato rispetto al placebo. Non è noto se questa constatazione vale per giovani donne in postmenopausa o per le donne che assumono estrogeni sola terapia. (Vedere Farmacologia Clinica. Studi clinici.) Altre dosi di estrogeni coniugati orali con medrossiprogesterone acetato, e altre combinazioni e forme di dosaggio di estrogeni e progestinici non sono stati studiati negli studi clinici WHI e, in mancanza di dati comparabili, tali rischi dovrebbero essere considerate simili. A causa di questi rischi, estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alle basse dosi efficaci e per il minor tempo coerente con gli obiettivi di trattamento e rischi per ciascuna donna. DESCRIZIONE: Il prefest & reg; regime prevede una singola compressa orale da prendere una volta al giorno. La tavoletta pesca contenente 1 mg di estradiolo, USP è preso nei giorni da uno a tre della terapia; la tavoletta bianca contenente 1 mg di estradiolo, USP e 0,09 mg norgestimato, USP è preso nei giorni quattro a sei della terapia. Questo modello viene poi ripetuto continuamente per produrre la costante estrogeno / intermittente regime progestinico di prefest. La componente estrogenica di prefest è estradiolo, USP. Si tratta di un bianco solido cristallino, chimicamente definito estra-1,3,5 (10) - triene-3,17 & beta; - diolo. La formula di struttura è la seguente: C 18 H 24 O 2 P. M. 272,38 La componente progestational di prefest micronizzata norgestimato, USP una polvere bianca che è descritta chimicamente come 18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-yn-3-one, 17- (acetilossi) -13-etil , ossima, (17 e alpha;) - (+) -. La formula di struttura è la seguente: C 23 H 31 NO 3 P. M. 369,50 Ogni compressa per la somministrazione orale contiene 1 mg di estradiolo, USP solo o 1 mg di estradiolo, USP e 0,09 mg di norgestimato, USP. Gli eccipienti sono i seguenti: L'estradiolo, USP compressa contiene lattosio anidro, croscarmellosa sodica, FD & amp; C nessun giallo. Lago 6 alluminio, magnesio stearato e cellulosa microcristallina. La tavoletta estradiolo e norgestimato contiene lattosio anidro, croscarmellosa sodica, magnesio stearato e cellulosa microcristallina. FARMACOLOGIA CLINICA: estrogeni endogeni sono in gran parte responsabile per lo sviluppo e la manutenzione del sistema riproduttivo femminile e caratteri sessuali secondari. Sebbene esistano estrogeni circolanti in un equilibrio dinamico di interconversione metaboliche, estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente di suoi metaboliti, estrone e estriolo, a livello del recettore. La fonte primaria di estrogeni nel ciclo normale donne adulte è il follicolo ovarico, che secerne 70 a 500 mcg di estradiolo giorno, a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, gli estrogeni endogeni più è prodotto dalla conversione di androstenedione, secreto dalla corteccia surrenale, di estrone da tessuti periferici. Così, estrone e il solfato coniugato modulo, estrone solfato, sono i più abbondanti estrogeni circolanti nelle donne in postmenopausa. Estrogeni agiscono attraverso il legame a recettori nucleari nei tessuti estrogeno-reattiva. Fino ad oggi, sono stati identificati due recettori per gli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto. estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), attraverso un meccanismo di feedback negativo. Estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni visto in donne in postmenopausa. Norgestimato è un derivato del 19-nortestosterone e si lega ai recettori degli androgeni e progestinici, simile a quella del progesterone naturale; essa non si lega ai recettori per gli estrogeni. Progestinici contrastare gli effetti estrogenici diminuendo il numero di recettori nucleari estradiolo e sopprimendo la sintesi del DNA epiteliale nel tessuto endometriale. farmacocinetica: Estradiolo raggiunge il suo picco di concentrazione sierica (Cmax) in circa 7 ore in donne in postmenopausa che ricevevano prefest (Tabella 1). Norgestimato è completamente metabolizzato; suo principale metabolita attivo, 17-deacetylnorgestimate, raggiunge C max a circa 2 ore dopo la dose (Tabella 1). Al co-somministrazione di prefest con un pasto ricco di grassi, i valori di C max di estrone ed estrone solfato sono stati aumentati del 14% e del 24%, rispettivamente, e la Cmax per il 17-deacetylnorgestimate è diminuita del 16%. I valori di AUC per questi analiti non sono stati significativamente influenzati dal cibo. La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Estrogeni circolano nel sangue fortemente legato alle ormone sessuale globulina legante (SHBG) e all'albumina. 17-deacetylnorgestimate, il principale metabolita attivo di norgestimato, non si lega alla SHBG, ma ad altre proteine ​​del siero. Il legame di 17-deacetylnorgestimate per cento di proteine ​​è di circa il 99%. estrogeni esogeni sono metabolizzati nello stesso modo come estrogeni endogeni. estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metabolici. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. Estradiolo viene convertito reversibilmente ad estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Estrogeni subiscono anche ricircolazione enteroepatica via solfato e glucuronide coniugazione nel fegato, la secrezione biliare di coniugati nell'intestino, e idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati solfati, soprattutto estrone solfato, che funge da serbatoio di circolazione per la formazione di estrogeni più attive. Norgestimato è ampiamente metabolizzato da meccanismi di primo passaggio nel tratto e / o il fegato gastrointestinale. Norgestimato & rsquo; s principale metabolita attivo è di 17 deacetylnorgestimate. Estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nelle urine insieme a glucuronide e suoi coniugati solfati. metaboliti Norgestimato sono eliminati con le urine e le feci. L'emivita (t 1/2) di estradiolo e 17 deacetylnorgestimate nelle donne in postmenopausa che ricevevano prefest è di circa 16 e 37 ore, rispettivamente. In vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo dei farmaci estrogeni. Induttori del CYP3A4, come San Giovanni & rsquo; s preparati (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina, rifampicina e possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, possono dare luogo a diminuzione degli effetti terapeutici e / o cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Inibitori di CYP3A4 come l'eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e possono provocare effetti collaterali. I risultati di una popolazione sottogruppo (n = 24) di uno studio clinico condotto in 36 donne sane in postmenopausa indicato che lo stato stazionario livelli sierici di estradiolo durante l'estradiolo più norgestimate fase del regime può essere inferiore del 12 al 18% rispetto estradiolo somministrato da solo. I livelli sierici di estrone può diminuire del 4% ed i livelli sierici di estrone solfato possono aumentare del 17% durante la fase di estradiolo più norgestimato rispetto estradiolo somministrato da solo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Popolazioni speciali: Race e del peso corporeo: Gli effetti della razza e del peso corporeo sulla farmacocinetica di estradiolo, norgestimato, e loro metaboliti sono stati valutati in 164 donne sane in postmenopausa (100 caucasici, 61 ispanici, neri, 2 e 1 asiatici). è stata osservata alcuna significativa differenza di farmacocinetica tra il Caucaso e le donne in post-menopausa ispaniche. Nessuna differenza significativa dovuta al peso corporeo è stata osservata nelle donne nel range di peso da 60 a 80 kg. Le donne con peso corporeo superiore a 80 kg, tuttavia, avevano livelli sierici di circa il 40% in meno di picco del 17-deacetylnorgestimate, valori di AUC inferiore del 30% per il 17-deacetylnorgestimate e il 30% più bassi valori di C max per norgestrel. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Non esistono studi di farmacocinetica sono stati condotti in altre popolazioni speciali. Tabella 1. medi parametri farmacocinetici di E 2, E 1. E 1 S e 17d-NGM * a seguito di somministrazione singole e multiple di prefest * E 2 = Estradiolo, E 1 = estrone E 1 S = Estrone Sulfate, 17d-NGM = 17 - deacetylnorgestimate. Baseline dati non corretti sono riportati per E 2. E 1 ed E 1 S. & pugnale; C max = concentrazione sierica di picco, t max = tempo per raggiungere la concentrazione sierica di picco, l'AUC (0-24 h) = area sotto la curva concentrazione sierica rispetto al tempo da 0 a 24 ore dopo la dose, t & frac12; = Emivita. &Pugnale; NA = non disponibile o non applicabili. Gli effetti della aggiunta di norgestimato su livelli di estrogeni stato stazionario e la rilevanza clinica di ciò sono stati discussi in Farmacologia Clinica (vedi interazioni farmacologiche). Effetti sulla vulvare e vaginale Atrofia: L'effetto della componente estrogenica di prefest sulla atrofia vulva e della vagina è stata confermata in una di 12 settimane controllato con placebo di donne sane in postmenopausa con moderata a grave sintomi vasomotori (MSVS). L'aggiunta di norgestimato agli estrogeni (vale a dire il regime prefest) è stato studiato in una sperimentazione di 12 mesi in 143 donne sane in postmenopausa tra i 42 ei 65 anni (92% di razza caucasica) per la protezione endometriale. I risultati di una popolazione sottogruppo (n = 69) con i test accoppiati per indice di maturazione della mucosa vaginale sono riportati nella Tabella 3. Tabella 3. Sintesi Indice Maturazione risultati nei soggetti con test appaiati Following 7 mesi di trattamento con prefest o Estradiolo In un altro 12 mesi studio clinico controllato per la protezione endometriale altre 190 donne in postmenopausa sono stati trattati con prefest. Nessun soggetto aveva una diagnosi di iperplasia endometriale dopo il trattamento. Effetti sul sanguinamento uterino o spotting: Gli effetti di prefest sul sanguinamento uterino o spotting, come registrato su schede diario giornaliero, sono stati valutati in due studi di 12 mesi. risultati combinati sono mostrati in Figura 1. Figura 1: I soggetti con amenorrea cumulativo nel tempo (percentuale di donne con sanguinamento o spotting in un mese data per mezzo mese 12), l'intenzione per il trattamento della popolazione Effetti sui lipidi: L'effetto di prefest sui lipidi è stata valutata in uno studio metabolico 12 mesi di donne in postmenopausa sane. I risultati sono riportati in Tabella 5. Tabella 5. Effetti sulla lipoproteine ​​al mese 12 Studi Initiative salute delle donne Il Women & rsquo; s Health Initiative (WHI) ha arruolato un totale di 27.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane per valutare i rischi ei benefici di entrambi l'uso di orali 0,625 mg di estrogeni coniugati (CE) al giorno da solo o l'uso di orali 0,625 mg di estrogeni coniugati più 2,5 mg di medrossiprogesterone acetato (MPA) al giorno rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di malattia coronarica (CHD) (infarto miocardico non fatale e morte per malattia coronarica), con carcinoma mammario invasivo come l'esito negativo primaria studiato. A & ldquo; indice globale & rdquo; incluso la prima insorgenza di malattia coronarica, il cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare (EP), il cancro endometriale, cancro colorettale, frattura dell'anca, o la morte a causa di altre cause. Lo studio non ha valutato gli effetti della CE o CE / MPA sui sintomi della menopausa. Il / MPA sottostudio CE è stato interrotto precocemente a causa, secondo la regola di arresto predefinita, l'aumento del rischio di cancro al seno e di eventi cardiovascolari superato i benefici previsti incluse nel & ldquo; indice globale & rdquo.; Risultati del / MPA sottostudio CE, che ha incluso 16.608 donne (età media di 63 anni, range 50-79; 83,9% Bianco, del 6,5% Nero, 5,5% ispanici), dopo un follow-up medio di 5,2 anni sono presentati nella Tabella 6 di seguito: Tabella 6. E RELATIVA rischio assoluto visto nella CE / MPA sottostudio WHI * * Tratto da JAMA, 2002; 288: 321-333 & pugnale; un sottoinsieme degli eventi è stato unito in un & ldquo; indice globale & rdquo ;, definito come il primo verificarsi di eventi coronarici, il cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare, il cancro endometriale, il cancro del colon-retto, frattura dell'anca, o morte per altre cause & Dagger; fiducia nominale Intervalli non aggiustato per molteplici sguardi e confronti multipli & sect; comprende metastatico e cancro al seno non metastatico ad eccezione di in situ cancro al seno e para; non incluso nel Global Index Per quei risultati inclusi nel & ldquo; indice globale, & rdquo; gli assoluti rischi in eccesso per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE / MPA sono stati più di 7 eventi coronarici, altre 8 colpi, altre 8 PE, e 8 tumori al seno più invasivi, mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna sono stati 6 meno tumori colorettali e 5 minor numero di fratture dell'anca. L'eccesso di rischio assoluto di eventi incluso nel & ldquo; indice globale & rdquo; era il 19 per 10.000 anni-donna. Non c'è stata differenza tra i gruppi in termini di mortalità per qualsiasi causa. (Vedere AVVERTENZE NEL RIQUADRO. AVVERTENZE E PRECAUZIONI..) Memory Study Health Initiative delle donne Il Women & rsquo; s Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, arruolati 4.532 pazienti prevalentemente sane in post-menopausa le donne di 65 anni di età e anziani (47% era di 65 anni a 69 anni, il 35% erano di 70 e 74 anni, e il 18% sono stati 75 anni di età ed oltre) per valutare gli effetti di CE / MPA (0,625 mg di estrogeni coniugati più 2,5 mg di medrossiprogesterone acetato) sull'incidenza di probabile demenza (end point primario) rispetto al placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel gruppo di estrogeni / progestinici (45 per 10.000 anni-donna) e 21 nel gruppo placebo (22 per 10.000 anni-donna) sono stati diagnosticati con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza nel gruppo terapia ormonale era 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48) rispetto al placebo. Le differenze tra i gruppi è diventato evidente nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedi AVVERTENZE e AVVERTENZE Boxed. Demenza.) INDICAZIONI E USO: Prefest è indicato nelle donne che hanno un utero per: 1. Il trattamento di moderata a sintomi vasomotori gravi associati alla menopausa. 2. Il trattamento dei sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale associati alla menopausa. Quando prescritto esclusivamente per il trattamento dei sintomi della vulva e atrofia vaginale, prodotti vaginale topici devono essere considerati. 3. La prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale. Quando si prescrive esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi e nonestrogen farmaci devono essere attentamente valutati. I pilastri per diminuire il rischio di osteoporosi postmenopausale sono il peso che porta esercizio, un adeguato apporto di calcio e vitamina D, e, quando necessario, la terapia farmacologica. Le donne in postmenopausa richiedono una media di 1500 mg / die di calcio elementare. Pertanto, quando non è controindicata, la supplementazione di calcio può essere utile per le donne con assunzione con la dieta non ottimale. Supplementazione di vitamina D di 400 a 800 UI / die può anche essere richiesto per garantire un adeguato apporto giornaliero nelle donne in postmenopausa. CONTROINDICAZIONI: Prefest non deve essere usato nelle donne con una delle seguenti condizioni: 1. anormale sanguinamento genitale non diagnosticato. 2. accertato, sospetto, o storia di cancro del seno. 3. nota o sospetta neoplasia estrogeno-dipendente. 4. attivo trombosi venosa profonda, embolia polmonare o storia di queste condizioni. 5. malattie in atto o recente (ad esempio, nel corso dell'ultimo anno) tromboembolica arteriosa (ad esempio ictus, infarto del miocardio). 6. disfunzione epatica o malattie. 7. prefest non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota ai suoi ingredienti. 8. nota o sospetta gravidanza. Non vi è alcuna indicazione per prefest in gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno utilizzato estrogeni e progestinici di contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza iniziale (vedi Precauzioni). AVVERTENZE: 1. Disturbi cardiovascolari: Estrogeni e terapia estrogenica / progestinici è stata associata ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari, come l'infarto del miocardio e ictus, così come trombosi venosa ed embolia polmonare (tromboembolia venosa o TEV). Qualora uno qualsiasi di questi si verificano o essere sospettato, gli estrogeni deve essere interrotta immediatamente. I fattori di rischio per la malattia arteriosa vascolare (ad esempio ipertensione, diabete mellito, l'uso del tabacco, ipercolesterolemia, obesità e) e / o tromboembolismo venoso (ad esempio storia personale o una storia familiare di TEV, l'obesità e il lupus eritematoso sistemico) devono essere gestiti in modo adeguato. un. malattia coronarica e di ictus. Nei Women & rsquo; s studio Health Initiative (WHI), un aumento del numero di infarti del miocardio e ictus è stata osservata nelle donne che ricevono CE rispetto al placebo. Queste osservazioni sono preliminari. (Vedere Farmacologia Clinica. Studi clinici.) Nella / MPA sottostudio CE del WHI, un aumento del rischio di malattia coronarica (CHD) eventi (definiti come infarto miocardico non fatale e la morte CHD) è stato osservato nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo (37 vs 30 per 10.000 donne - anni). L'aumento del rischio è stato osservato in un anno e persisteva. Nello stesso sottostudio del WHI, un aumento del rischio di ictus è stata osservata nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo (29 vs 21 per 10.000 anni-donna). L'aumento del rischio è stato osservato dopo il primo anno e persisteva. Nelle donne in post-menopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763, età media 66,7 anni), uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Heart e sostituzione estrogeni / progestina di studio; LEI) di trattamento con (/ MPA 0,625 mg / 2,5 mg CE per giorno) ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE / MPA non ha ridotto il tasso globale di eventi coronarici in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilito. Ci sono stati altri eventi coronarici nel / gruppo MPA-trattato CE rispetto al gruppo placebo, nell'anno 1, ma non durante gli anni successivi. Duemila trecentoventi una delle donne dello studio HERS originale accettato di partecipare ad una estensione in aperto di lei, LEI II. follow-up medio tra le sue II è stato un ulteriore 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. I tassi di eventi coronarici sono stati paragonabili tra le donne nel gruppo / MPA CE e il gruppo placebo tra le sue, HERS II, e in generale. Le grandi dosi di estrogeni (estrogeni 5 mg coniugati al giorno), paragonabili a quelli utilizzati per il trattamento del cancro della prostata e della mammella, sono stati esposti in un ampio studio clinico prospettico negli uomini per aumentare il rischio di infarto miocardico non fatale, embolia polmonare, e tromboflebite. b. tromboembolismo venoso (TEV). Nei Women & rsquo; s studio Health Initiative (WHI), un aumento del TEV è stato osservato nelle donne che ricevono CE rispetto al placebo. Queste osservazioni sono preliminari. (Vedere Farmacologia Clinica. Studi clinici.) Nella / MPA sottostudio CE del WHI, a 2 volte maggiore tasso di TEV, comprese trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, è stato osservato nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo. Il tasso di TEV è stata del 34 per 10.000 anni-donna nel gruppo CE / MPA rispetto al 16 per 10.000 anni-donna nel gruppo placebo. è stato osservato l'aumento del rischio di TEV durante il primo anno e persisteva. Se possibile, gli estrogeni deve essere interrotta almeno 4 a 6 settimane prima dell'intervento chirurgico di tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, o durante i periodi di immobilizzazione prolungata. 2. Tumori maligni: un. Tumore endometriale. L'uso di estrogeni non bilanciati nelle donne con uteri intatti è stato associato ad un aumentato rischio di cancro dell'endometrio. Il rischio di cancro endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati è di circa 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utenti, e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostrano un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di un anno. Il rischio maggiore sembra associato con l'uso prolungato, con maggiori rischi di 15 e 24 volte per cinque-dieci anni o più e questo rischio è stato dimostrato che persistono per almeno 8 a 15 anni dopo la terapia estrogenica è interrotto. sorveglianza clinica di tutte le donne che assumono combinazioni di estrogeni / progestinici è importante. misure diagnostiche adeguate, tra cui prelievo endometriale, quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere malignità in tutti i casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni risultati naturali in un diverso profilo di rischio endometriale di estrogeni sintetici di dosi di estrogeni equivalente. Aggiungendo un progestinico alla terapia con estrogeni ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale. L'uso di estrogeni e progestinici da donne in postmenopausa è stato segnalato per aumentare il rischio di cancro al seno. Il processo fornendo più importanti informazioni clinico randomizzato su questo problema è il Women & rsquo; s Health Initiative (WHI) sottostudio di CE / MPA (vedi FARMACOLOGIA CLINICA studi clinici.). I risultati di studi osservazionali sono generalmente coerenti con quelli della sperimentazione clinica WHI e riportano alcuna variazione significativa nel rischio di cancro al seno tra diversi estrogeni o progestinici, dosi, o vie di somministrazione. Il / MPA sottostudio CE del WHI ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che hanno preso CE / MPA per un follow-up medio di 5,6 anni. Studi osservazionali hanno anche riportato un aumento del rischio per la terapia di combinazione estrogeno / progestinico, e un aumento del rischio minore per gli estrogeni da soli la terapia, dopo diversi anni di utilizzo. Nello studio WHI e da studi osservazionali, l'eccesso di rischio aumenta con la durata di utilizzo. Da studi osservazionali, il rischio è apparso per tornare alla linea di base in circa cinque anni dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, studi osservazionali suggeriscono che il rischio di cancro al seno era maggiore, e si manifestano in precedenza, con la terapia di combinazione estrogeno / progestinico rispetto agli estrogeni sola terapia. Nella / MPA sottostudio CE, il 26% delle donne ha riferito precedente uso di estrogeni da soli e / o estrogeni / progestinici terapia ormonale di combinazione. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, durante la sperimentazione clinica, il rischio relativo complessivo di cancro mammario invasivo era 1.24 (95% intervallo di confidenza 1,01-1,54), e il rischio assoluto generale era 41 vs 33 casi per 10.000 anni-donna , per CE / MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riferito di precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1.86, e il rischio assoluto è 46 vs 25 casi per 10.000 anni-donna, per CE / MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno segnalato alcun precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto è stata del 40 vs 36 casi per 10.000 anni-donna per CE / MPA rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, tumori al seno invasivo erano più grandi e diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE / MPA rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era raro, senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici quali sottotipo istologico, grado e stato dei recettori ormonali non differivano tra i due gruppi. L'uso di estrogeno e progestinico 'stato segnalato comportare un aumento mammografie anormali richiedono ulteriori valutazioni. Tutte le donne dovrebbero ricevere gli esami al seno ogni anno da un operatore sanitario ed eseguire seno auto-esami mensili. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmati in base a pazienti di età, i fattori di rischio, ed i risultati mammografia precedenti. 3. demenza. Nei Women & rsquo; s Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), sono state studiate 4.532 donne in postmenopausa generalmente in buona salute a 65 anni di età e anziani, dei quali il 35% erano di 70 e 74 anni di età e il 18% erano 75 o più vecchio. Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne in trattamento con CE / MPA (1,8%, n = 2.229) e 21 donne nel gruppo placebo (0,9%, n = 2.303) ha ricevuto diagnosi di probabile demenza. Il rischio relativo per CE / MPA rispetto al placebo era 2,05 (95% intervallo di confidenza 1,21-3,48), ed era simile per le donne con e senza storie di uso di ormoni in menopausa prima capricci. Il rischio assoluto di probabile demenza per CE / MPA rispetto al placebo era 45 contro 22 casi per 10.000 anni-donna, e l'eccesso di rischio assoluto per CE / MPA era di 23 casi per 10.000 anni-donna. Non è noto se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedere Farmacologia Clinica. Studi clinici e precauzioni. Usa Geriatric.) Non è noto se questi risultati si applicano a estrogeni sola terapia. 4. malattia della colecisti. Un aumento da 2 a 4 volte il rischio di malattia della colecisti che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevevano estrogeni stato segnalato. 5. ipercalcemia. somministrazione di estrogeni può portare a gravi ipercalcemia in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee. In caso di ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e le misure appropriate adottate per ridurre il livello di calcio nel siero. 6. anomalie visive. trombosi vascolare della retina è stata segnalata in pazienti in trattamento con estrogeni. Interrompere farmaco esame in attesa in caso di brusca perdita parziale o completa della vista, o di un esordio improvviso di proptosi, diplopia, o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi. PRECAUZIONI: Generale: 1. L'aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto una isterectomia. Studi l'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o giornaliera con estrogeni in regime continuo, hanno riportato un'incidenza abbassata di iperplasia endometriale quanto sarebbe indotta dal solo trattamento con estrogeni. iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro dell'endometrio. Vi sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati con l'uso di progestinici con estrogeni rispetto al trattamento estrogeno-alone. Questi includono un possibile aumento del rischio di cancro al seno. 2. pressione sanguigna elevata. In un piccolo numero di casi clinici, un sostanziale aumento della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche a estrogeni. In una grande, randomizzato, studio clinico controllato con placebo, un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione arteriosa non è stato visto. La pressione arteriosa deve essere monitorata ad intervalli regolari con l'uso di estrogeni. 3. ipertrigliceridemia. Nei pazienti con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia estrogenica può essere associata ad aumenti di trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite e altre complicazioni. 4. funzione epatica compromessa e la storia passata di ittero colestatico. Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per i pazienti con una storia di ittero colestatico associato con l'uso di estrogeni passato o con la gravidanza, si deve prestare attenzione e, nel caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto. 5. uterino sanguinamento. L'utilizzo di prefest, può essere associata a spotting, sanguinamento uterino, e anemia. 6. ipotiroidismo. somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli della tiroide globulina legante (TBG). I pazienti con normale funzione tiroidea in grado di compensare l'aumento TBG rendendo più ormoni tiroidei, mantenendo così le concentrazioni sieriche libera T 4 e T 3 nel range di normalità. I pazienti che dipendono dalla terapia sostitutiva con ormone tiroideo che vengono trattati anche gli estrogeni possono richiedere un aumento di dosi di loro la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Questi pazienti devono avere la loro funzione tiroidea monitorato al fine di mantenere la loro libera livelli di ormone tiroideo in un intervallo accettabile. 7. ritenzione di liquidi. Perché estrogeni e progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica, i pazienti con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come ad esempio una disfunzione cardiaca o renale, meritano un'attenta osservazione quando gli estrogeni sono prescritti. 8. ipocalcemia. Estrogeni deve essere usato con cautela nei pazienti con grave ipocalcemia. 9. cancro ovarico. Il / MPA sottostudio CE del WHI ha riferito che estrogeno più progestinico aumentato il rischio di cancro ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di cancro ovarico per CE / MPA rispetto al placebo era 1.58 (95% intervallo di confidenza 0,77-3,24), ma non era statisticamente significativa. Il rischio assoluto per CE / MPA rispetto al placebo è stata del 4,2 rispetto a 2,7 casi per 10.000 anni-donna. In alcuni studi epidemiologici, l'utilizzo di soli estrogeni, in particolare per dieci o più anni, è stato associato ad un aumentato rischio di cancro ovarico. Altri studi epidemiologici non hanno trovato queste associazioni. 10. esacerbazione di endometriosi. L'endometriosi può essere esacerbata con la somministrazione di estrogeni. 11. esacerbazione di altre condizioni. Gli estrogeni possono causare un aggravamento di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania o porfiria, lupus eritematoso sistemico, e emangiomi epatici e deve essere usato con cautela in donne con queste condizioni. Informazione del paziente: I medici sono invitati a discutere il contenuto del foglio illustrativo con i pazienti per i quali prescrivono prefest. Test di laboratorio: somministrazione di estrogeni deve essere iniziato con la dose più bassa approvata per l'indicazione e poi in base alla risposta clinica piuttosto che i livelli di ormone nel siero (ad esempio estradiolo, FSH). Droga / Laboratorio di prova Interazioni: 1. tempo accelerato di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, e l'aggregazione piastrinica tempo; aumento della conta delle piastrine; aumento fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, complesso VII-X, II-VII-X complessa, e beta-tromboglobulina; livelli di antifattore Xa e antitrombina III è diminuito, è diminuito di antitrombina III l'attività; livelli di attività fibrinogeno e fibrinogeno aumentato; aumento plasminogeno antigene e attività. 2. la globulina (TBG) livelli Aumento della tiroide vincolante conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato dallo iodio legato alle proteine ​​(PBI), T 4 livelli (metodo su colonna o radioimmunoassay) o T 3 livelli di radioimmunoassay. Le madri che allattano: Uso pediatrico: Mal di testa; vertigini; nervosismo; irritabilità; TENERE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI. Ci possono essere nuove informazioni. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; vomito &Toro; La perdita di capelli &Toro; I farmaci sono talvolta prescritti per condizioni che non sono menzionati nel paziente opuscoli informativi. Potrebbe essere pericoloso.